치료 경험이 없는 만성 B형 간염환자에서 엔테카비어의 치료 효과에 관한 연구 Study of response to entecavir

Abstract

만성 B형 간염 치료제 중 지금까지 초 치료제로서 거의 독점적으로 사용되었던 라미부딘은 효능 면에서는 우수하지만, 약제 내성이 큰 문제가 되고 있다. 이에 비해 엔테카비어는 라미부딘보다 효능 면에서도 우수하며, 내성 발현 빈도가 현저히 떨어진다고 보고 되고 있다. 또한 엔테카비어의 약물 반응에 영향을 미치는 인자로는 치료 전 ALT가 높을수록 HBeAg 혈청 전환율이 높다는 예측과 HBV DNA가 7 log10copies/ml 미만일 경우 검출 한계 미만으로 소실될 가능성이 높다는 보고가 있으나 아직 예측 인자들이 많이 알려져 있지 않다. 따라서 본 연구에서는 치료 경험이 없는 상태에서 엔테카비어로 치료 받은 만성 B형 간염 환자들을 대상으로 생화학적 반응, 혈청 반응, 바이러스 반응 등을 조사하여 엔테카비어의 치료 효과에 대해 평가해 보고 내성 발현률 등의 결과를 바탕으로 지금까지 초 치료제로서 거의 독점적으로 사용되고 있던 라미부딘의 내성 발현 문제에 대한 해결책으로 엔테카비어의 역할에 대해 연구해 보고자 하였다. 또한 반응군과 비반응군의 환자의 기본적인 특성을 비교 분석하여 엔테카비어의 약물 반응에 영향을 미치는 예측 인자들을 살펴보고자 하였다. 대상 환자는 2007년 1월부터 2009년 1월까지 서울아산병원에서 엔테카비어 0.5mg을 처방 받은 내원 환자 중에서 이전에 만성 B형 간염 치료를 목적으로 항바이러스제를 복용한 경험이 없는 환자들 중 24주 이상 모니터링이 가능한 환자들을 대상으로 의무기록 조사를 통해 후향적 방법으로 진행되었다. 나이, 성별, 간경변 유무, 약물 복용 중 HBV DNA, HBeAg, ALT 등의 변화 등을 바탕으로 ALT 정상화률, HBV DNA 소실률, HBeAg 혈청 전환 및 혈청 소실, 바이러스 돌파현상, 간염의 급성 악화 등을 평가하였다. 총 382명의 환자를 대상으로 하였으며, 생화학적 반응은 ALT가 40 IU/L 미만으로 감소한 환자의 비율로 평가하였는데 24주째에 ALT가 정상화된 환자는 266명 (75.8%)이었다. 바이러스 반응은 혈청 HBV DNA가 검출 한계 미만으로 감소된 경우로 정의하였는데 24주째에 HBV DNA가 검출되지 않은 환자는 123명 (32.5%)이었다. HBeAg 혈청 전환의 경우 엔테카비어 복용 시작 시점에서 HBeAg가 양성이고 HBeAb가 음성이었던 환자 228명 중 30명 (13.2%)에서 혈청 전환이 발생하였으며, 혈청 소실은 64명 (27.8%)이었다. 바이러스 돌파현상과 급성 악화는 장기간 복용 후의 결과를 평가하기 위하여 엔테카비어 복용 후 48주째 검사 결과를 수집할 수 있는 환자만을 대상으로 하였으며 대상 환자 228명 중 바이러스 돌파현상이 발생한 환자는 7명 (3.1%)이었으며 급성 악화로 판단할 수 있는 ALT의 상승이 발생한 환자는 없었다. 또한 1명의 환자에게서 엔테카비어 내성이 발견되었다. 약물 반응에 영향을 미치는 인자들을 살펴 보면 ALT의 정상화는 성별이 여자일 경우 정상화 되는 군이 83.9%로 남자의 71.4%에 비해 높은 수준으로 나타났다(p = 0.009). 또한 ALT가 정상화 되는 군의 초기 ALT 값이 224.27 (±273.625)로 정상화 되지 못한 군의 124.47 (±96.040) 보다 유의성 있게 높았다(p = 0.001). 바이러스 반응은 HBeAg 음성환자의 경우 HBV DNA가 검출 한계 미만으로 감소한 군이 52.3%로 양성환자의 19.3%에 비해 크게 높은 것으로 나타났으며 (p=0.000), 복용 시작 시점의 HBV DNA 수치는 HBV DNA가 검출 한계 미만으로 감소한 군의 초기 수치가 6.36 (±2.028)으로 감소되지 않는 군의 7.72 (±1.558)보다 낮아 유의적으로 차이가 나타났다(p=0.000). 또한 간경변이 있는 환자의 경우 (39.5%) 간경변이 없는 환자 중 HBV DNA 검출 한계 미만으로 감소하는 28%에 비해 유의성 있게 높았다(p = 0.020). 48주간 복용한 후 HBeAg 음성인 환자 중 바이러스 돌파 현상이 발생한 환자는 없었으며 이는 HBeAg 양성인 환자 중 발생한 4.7%에 비해 유의적으로 낮았다(p=0.048). 또한 바이러스 돌파현상이 발생한 군의 초기 HBV DNA 수치가 8.94 (±0.542)로 발생하지 않은 군의 7.44 (±1.800)보다 높게 나타났다(p=0.030). 엔테카비어의 치료 효과 평가 및 약물 반응에 영향을 미치는 여러 가지 예측 인자들을 확인할 수 있었으며 추후에 엔테카비어의 적정 치료 기간, 예후에 미치는 효과 및 유지 요법에 대한 연구, 장기간 사용 시의 안정성, 경제성 평가 등에 대한 대규모 연구 등이 시행되어야 할 것이다.;Lamivudine has traditionally been the drug of choice for patients with chronic hepatitis B. Although the drug is renown for its effectiveness, new questions have emerged on whether lamivudine will remain dominant in chronic hepatitis B therapy due to increasing reports of drug resistance. Entecavir is considered to have a higher efficacy for HBV than lamivudine while also having lower drug resistance incidences. To date, there have been reports that a higher ALT value before entecavir treatment initiation predicts a higher HBeAg seroconversion in patients. HBV DNA values of less than 7 log10copies/ml are also thought to indicate a higher probability of DNA levels decreasing to undetectable ranges. As the role of entecavir increases in chronic hepatitis B therapy, there is a need for further predicting factors of entecavir treatment outcomes. In this study, chronic hepatitis B patients who had not undergone antiviral treatment were treated entecavir. The biochemical responses, serologic responses, virologic responses shown in each patient was studied to evaluate entecavir efficacy and drug resistance incidences were also observed. Further subgroup analysis was done between patients who responded to entecavir and those who did not. This was done in order to understand which patients would receive the most benefits from entecavir therapy than with conventional lamivudine therapy. Data on chronic hepatitis B patients who were prescribed entecavir 0.5mg at Asan Medical Center between January, 2007 and January, 2009 with no previous antiviral treatment experience were collected from existing medical charts. Among these patients, only patients available for more than 24 weeks of monitoring were included in the retrospective study. ALT normalization ratios, degree of HBV DNA depletion, HBeAg seroconversion and clearance, virological breakthrough, flare of hepatitis B were evaluated with collected data on age, sex, cirrhosis presentation and HBV DNA, HBeAg, ALT changes. A total of 382 patients were studied. Variations in ALT values were monitored for biochemical reponse in each patient. 266 patients (75.8%) had ALT levels decrease to less than 40 IU/L. Virologic response was defined as HBV DNA levels below detection levels. At 24 weeks, 123 patients (32.5%) had undetectable HBV DNA levels. Of the 288 patients who were HBeAg positive and HBeAb negative before entecavir treatment, 30 patients (13.2%) showed HBeAg seroconversion and 64 patients (27.8%) demonstrated HBeAg clearance. For virological breakthrough evaluation and flare of hepatitis B for long-term patients, data was collected from patients monitored for 48 weeks of treatment. Of 288 patients who were monitored for 48 weeks, virological breakthrough was observed in 7 patients (3.1%). No seriously significant ALT increases that would indicate deteriorating flare were observed while 1 patient displayed entecavir resistance. Study subjects were analyzed and compared by subgroups for further understanding of factors affecting drug response to entecavir. More females (83.9%) than males (71.4%) reached normal ALT levels (p=0.009) through treatment. Patients who exhibited ALT values in normal ranges after treatment had significantly higher ALT levels of 224.27 (±273.625) at treatment initiation then patients who did not return to normal ALT levels who had relatively low ALT levels of 124.47 (±96.040) at the beginning of treatment (p=0.001). Virologic responses were significantly higher in patients with negative HBeAg levels at therapy initiation. 52.3% of these patients had undetectable HBV DNA levels compared with only 19.3% of patients with positive HBeAg at therapy initiation had undetectable HBV DNA levels at the end of the treatment monitoring (p=0.000). Patients who responded to treatment with undetectable HBV DNA levels had lower HBV DNA levels of 6.36 (±2.028) at treatment initiation while patients with detected HBV DNA levels at the end of the study had higher HBV DNA levels of 7.72 (±1.558) (p=0.000). Patients with cirrhosis (39.5%) showed greater HBV DNA level reduction to undetectable levels than patients without cirrhosis (28%) (p=0.020). After 48 weeks of treatment, there were no virological breakthrough events observed in HBeAg negative patients and this was significantly lower than the number of virological breakthrough events observed in HBeAg positive patients (4.7%) (p=0.048). Also the initial HBV DNA values were higher at 8.94 (±0.542) for patients with virological breakthrough than with patients without virological breakthrough who had initial HBV DNA values of 7.44 (±1.800) (p=0.030). Through our study, we were able to confirm various predicting factors for effective entecavir treatment and susceptible patients to such treatment. Further clinical studies are needed to determine the appropriate duration of entecavir treatment, its effect on long-term outcomes, effective maintenance therapy, drug safety during long-term use and the pharmacoeconomics of entecavir treatment.