라미부딘 내성을 나타내는 만성 B형 간염환자에서 아데포비어의 약물 반응에 관한 연구

Abstract

Lamivudine(LMV) is the most commonly used oral medication that is effective and causes less side effects, however its resistance due to long-term treatment has become problematic. Adefovir dipivoxil(ADV), the a potent nucleotide analogue, was proved to be effective to LMV-resistant virus. According to some researches on factors affecting ADV treatment, some research results show that effectiveness of ADV treatment is low in high baseline ALT in case of HBeAg-positive, however, not many studies found out which factor directly affects on ADV treatment effectiveness. Therefore, this study will firstly analyze factors affecting ADV treatment results that were used as a sequential therapy for patients who showed LMV resistance, and divide those factors into serologic response, virologic response, and biochemical response. In addition, this study will examine if there is any property that influences medication response depending on LMV resistance mutations and ADV resistance mutations. Subjects for this study were chronic hepatitis B patients who had been taking 10 mg of ADV daily for 24 months because of incidence of LMV resistance. Furthermore, this study was retrospectively conducted based on medical records and examined LMV resistance test results including age, gender, presence of cirrhosis, and YMDD genotype, baseline HBV DNA level, HBeAg, ALT level , ADV-resistant genotype during the ADV treatment. Based on the data mentioned above, this study assesses virus breakthrough, incidence of flare, ALT normalization rate, HBV DNA clearance rate, HBeAg seroconversion, and HBeAg clearance. The number of patients who experienced decrease in HBV DNA less than Detection Limit totaled 97(32.3%) for 6months, 126(42%)for 12months, and 163(54.3%)for 24months. In terms of biochemical response, the number of patients who reached ALT normalization totaled 110(36.7%) for 6months, 138(46.0%)for 12months, and 157(52.3%) for 24months. Serologic response is determined by both HBeAg seroconversion and HBeAg clearance, and the number of patients who showed conversion totaled 8(2.7%) for 6months, 16(5.3%) for 12months, and 38(12.7%) for 24months while those with clearance totaled 37(12.3%), 71(23.7%), and 110(36.7%) respectively. Looking into factors that influence medication response, 31 patients(62%) who showed clearance of HBV DNA within 6 months after conversion into ADV were turned out to be HBeAg-negative, which is well-over 19(38%) patients with HBeAg-positive (P=0.011). Moreover, another finding is that high baseline ALT affects on both HBV DNA clearance(P<0.001) and ALT normalization(P=0.037). There was a strong expectation to figure out correlation between ADV medication response and LMV-resistant mutation genotype, however, distinctive medication response depending on the resistant genotype was not observed. Finding of this study illustrated that mean ALT and HBeAg positiveness should be considered when LMV-resistant patients have to go through conversion to ADV and further study on correlation between resistant genotype and medication response should be followed.;라미부딘은 부작용이 적고 효과적인 경구용 약물로써 가장 널리 사용되고 있으나 장기간 복용에 따른 약제내성이 가장 큰 문제가 되고 있다. 아데포비어(adefovir dipivoxil)는 뉴클레오티드 유사체로써 라미부딘 내성 바이러스에서도 효과가 입증되었다. 아데포비어 치료에 영향을 미치는 인자에 관한 작은 대상환자수로 수행된연구에서 HBeAg 양성인 경우, 높은 초기 ALT값인 경우 아데포비어의 치료 효과에 영향을 미친다는 보고가 있다. 따라서 라미부딘 치료에서 내성이 발현된 환자의 전환요법으로써의 아데포비어 사용에 있어서 치료성적에 영향을 미치는 인자들을 혈청반응(serologic response), 바이러스 반응(virologic response), 생화학 반응(biochemical response)으로 나누어 살펴보고 라미부딘 내성 변이 형태나 아데포비어 내성 변이 형태에 따라 약물반응에 미치는 특성이 있는지를 살펴보고자 하였다. 대상환자는 라미부딘 복용 중 내성이 발현 되어 아데포비어로 10 mg을 매일 경구로 24개월 동안 투여한 만성 B형 간염 환자들로 하였고 의무기록지를 통하여 후향적으로 연구하였다. 나이, 성별, 간경변 유무와, YMDD(tyrosine-methionine-aspartate-aspartate) genotype을 포함한 라미부딘의 내성 검사 결과, 아데포비어로 약물 전환 후 HBV DNA 값, HBeAg(hepatitis B e antigen), ALT값의 변화, 아데포비어 복용중 아데포비어 내성의 genotype을 조사하였다. 기본 자료 들을 토대로 바이러스 돌파현상, flare등의 발생 유무, ALT 정상화율, HBV DNA 소실률, HBeAg 혈청 전환(HBeAg seroconversion )과 HBeAg 혈청 소실(HBeAg clearance)을 평가하였다. 총 300명의 라미부딘 내성 환자들을 연구대상으로 하였으며 혈청 HBV DNA가 검출한계 미만으로 감소된 경우는 6개월에 97명(32.3%), 12개월에 126명(42%), 24개월에 163명(54.3%)를 나타내었다. 생화학반응을 살펴보면 ALT 정상화(ALT normalization)에 도달한 환자들은 6개월에 110명(36.7%), 12개월에 138명(46.0%), 24개월에 157명(52.3%)이었다. 혈청반응(serologic response)은 HBeAg 혈청 전환(HBeAg seroconversion)과 HBeAg 혈청 소실로 평가하였는데 전환이 일어난 환자는 6개월에 8명(2.7%), 12개월에 16명(5.3%), 24개월에 38명(12.7%)로 나타났으며 소실은 각각 37명(12.3%), 71명(23.7%), 110명(36.7%)이었다. 약물 반응에 영향을 미치는 인자들을 살펴보면 아데포비어로 전환 후 6개월안에 HBV DNA가 소실된 환자는 HBeAg가 음성인 경우가 31명 (62%)로 HBeAg 양성인 경우 19명(38%)보다 유의성 있게 높았다(P=0.011). 높은 초기 평균 ALT 값도 HBV DNA 소실(P<0.001)과 ALT 정상화(P=0.037)에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 라미부딘의 내성 변이 유전자형에 따른 아데포비어의 약물 반응의 연관성은 유의성 있는 결과가 관찰되지 않았다. 라미부딘 내성 발현 환자가 아데포비어로 약물을 전환할 때는 환자의 초기 평균 ALT 값과 HBeAg양성 유무를 고려해야 함을 확인할 수 있었고 추후에 내성의 유전자형과 약물 반응의 연관관계에 대해서 좀 더 연구되어야 할 것이다.