알렌드로네이트 제제의 제형 간 유효성 및 순응도 비교

Abstract

Alendronate(FOSAMAX) is a bisphosphonate that selectively inhibits osteoclast-mediated bone resorption. Dosing convenience is an important element for the effective management of osteoporosis, cause of low bioavailability, gastrointestinal adverse events, and elderliness of patients. The purpose of this study is to compare the effectiveness and compliance of alendronate pharmaceutical products(oral once-weekly alendronate 70 mg, daily alendronate 10 mg, and once-weekly alendronate 70 mg + Vitamin D₃ 2800 IU) with respect to the change in bone mineral density(BMD), biochemical markers, and compliance estimates. A retrospective chart review was conducted in the patients with osteoporosis who received alendronate 70 mg, alendronate 10 mg, or alendronate 70 mg + Vitamin D₃ 2800 IU at the endocrinology department of Asan Medical Center from Jan. 01, 1998 to Mar. 31, 2008. The primary endpoints were the increases in spine AP(antero-posterior) BMD T-score and femur trochanter BMD T-score, and the compliance of alendronate products. Secondary endpoints included changes in bone turnover-related biochemical markers including bone-specific alkaline phosphatase, urinary N-terminal telopeptides[NTX], and osteocalcin, and in serum vitamin D3 concentration. All three alendronate pharmaceutical products similarly increased spine BMD T-score: 0.49 ± 0.52 in the 70 mg once-weekly group, 0.39 ± 0.48 in the 10 mg daily treatment group, and 0.50 ± 0.41 in the 70 mg + vitamin D₃ once-weekly group(p=0.157). Femur trochanter BMD T-score also increased: 0.29 ± 0.42, 0.21 ± 0.53, 0.24 ±0.22, respectively (p=0.313). There was no difference in the BMD increase in the three alendronate products. Three alendronate groups similarly reduced biochemical markers of bone turnover. Especially with the respect to the increases in femur trochanter BMD T-score and the decreases in NTX, 70 mg once-weekly groups were remarkably superior than 10 mg daily group (p<0.05) The compliance of 70 mg once-weekly group was significantly higher than that of 10 mg daily treatment group(p<0.001). Multiple linear regression analysis revealed that the spine BMD T-score increase was significantly affected by baseline T-score and bone-ALP concentration, and the femur trochanter BMD T-score increase was significantly affected by baseline T-score and compliance. In conclusion, all three alendronate treatment groups were equivalent in effectiveness, and the compliance of 70 mg once-weekly group was better than that of 10 mg daily treatment group. However more large-scale researches about the efficacy and the adverse events of three alendronate pharmaceutical products are needed.;알렌드로네이트(alendronate)는 골다공증의 치료제로 사용되는 비스포스포네이트(bisphosphonates) 계열의 약물로 파골성 골 재흡수를 선택적으로 억제하여 골밀도를 증가시키고 골다골증 골절의 발생빈도를 감소시킨다. 알렌드로네이트 제제의 낮은 생체이용률(bioavailability)과 복용 과정의 위장관 자극, 그리고 약물 복용 계층이 주로 고령자임을 감안하면 약물 복용 횟수의 감소 및 복용의 편의는 골다공증의 장기적인 치료에 있어 중요한 요소이다. 본 논문에서는 알렌드로네이트 제제 복용 전후의 요추골(lumbar spine antero-posterior) BMD(골밀도; bone mineral density) (L1-L4) 및 대퇴골(femur trochanter) BMD 의 T-점수 증가 정도를 통해 알렌드로네이트 10 mg 제형(매일 복용), 알렌드로네이트 70 mg(주 1회 복용), 및 알렌드로네이트 70 mg + 비타민 D₃ 2800 IU 제형(주 1회 복용) 사이의 유효성과 순응도를 비교하고자 하였다. 서울아산병원 내분비내과 외래에 골다공증을 주증상으로 내원하여 2000 년 1 월 1 일부터 2008 년 3 월 31 일 사이에 알렌드로네이트 10 mg 제형(n=60), 알렌드로네이트 70 mg(n=117), 또는 알렌드로네이트 70 mg + 비타민 D₃ 2800 IU 제형(n=40)을 처방 받은 환자들을 연구 대상으로 하였다. 일차 평가변수는 요추골 BMD T-점수의 증가 정도, 대퇴골 BMD T-점수의 증가 정도, 및 복약순응도이고, 이차 평가변수에는 골 교체율(bone turnover) 관련 표지자(marker)인 골-특이적 알칼리 인산분해효소(bone-specific alkaline phosphate), 소변의 N-텔로펩타이드(N-telopeptide; NTX), 및 오스테오칼신 (osteocalcin)과 비타민 D₃ 수치의 증감이 포함되었다. 평가변수들의 분석 결과 일차 유효성 평가변수인 요추골 BMD T-점수의 증가 정도, 대퇴골 BMD T-점수의 증가 정도에 있어 세 그룹 간에 유의할만한 차이는 없는 것으로 나타났다(요추골 BMD T-점수, 대퇴골 BMD T-점수의 경우 각각 p=0.157, p=0.313); 요추골 BMD T-점수의 증가 정도는 그룹 1, 그룹 2, 및 그룹 3에서 각각 0.49 ± 0.52, 0.39 ± 0.48, 및 0.50 ± 0.41; 대퇴골 BMD T-점수의 증가 정도는 그룹 1, 그룹 2, 및 그룹 3에서 각각 0.29 ± 0.42, 0.21 ± 0.53, 및 0.24 ±0.22. Baseline 대비 BMD T-점수의 증가 비율도 그룹 간에 차이를 보이지 않아(요추골 BMD T-점수, 대퇴골 BMD T-점수의 경우 각각 p=0.916, p=0.950), 세 그룹의 유효성이 동등한 것으로 입증되었다. 이차 평가변수의 경우 소변의 N-텔로펩타이드 (N-terminal telopeptides; NTX) 및 오스테오칼신 (osteocalcin) 수치의 감소 정도가 각각 그룹 2 및 그룹 3보다 유의하게 큰 것으로 나타났다(각각 p=0.013, p=0.013). 그리고 복용 횟수만으로 분류한 두 그룹을 비교한 결과, 주 1회 복용한 경우가 매일 복용한 그룹보다 대퇴골 BMD T-점수의 증가 정도 및 NTX 수치의 감소 정도가 더 큰 것으로 나타났다(각각, p=0.014, p=0.001). 약물 복용 기간에 따른 유효성의 추이는 복용 기간이 길수록 증가하는 경향을 보였으며, 순응도의 경우는 새로이 개발된 두 제형(일주일에 1번 복용) 모두 기존의 제형(매일 복용)보다 유의하게(p<0.001) 높은 것으로 나타났다. 조사 결과를 바탕으로, 유효성에 영향을 미치는 인자들을 분석한 결과, 다른 독립변수들을 보정하고 요추골 BMD T-점수에 영향을 미치는 인자에는 baseline 의 T-점수 및 bone-ALP 수치가 있었고, 대퇴골 BMD T-점수의 증가 정도에 영향을 미치는 인자에는 baseline 의 T-점수, 연령, 및 순응도가 있었다. 결론적으로, 알렌드로네이트 제제의 세 가지 제형은 유효성 면에 있어서 유의할 만한 차이를 보이지 않았으며, 순응도 면에서는 70 mg(일주일에 1회 복용) 그룹이 우수한 것으로 드러났다(p<0.001). 또한 이차 변수들을 통한 골 교체율 평가의 경우 알렌드로네이트 70 mg + 비타민 D₃ 2800 IU 그룹의 유효성이 우수한 것으로 드러났는데, 이 부분에 대해서는 향후 좀 더 큰 모집단을 대상으로 체계적인 연구가 필요하리라고 사료된다. 또한 기간에 따른 유효성 분석 결과, 비스포스포네이트를 통한 골다공증의 장기적인 치료가 환자에게 지속적인 효과를 나타낸다는 사실을 확인할 수 있었다. 마지막으로 다중회귀분석을 통해 요추골 BMD 및 대퇴골 BMD 의 유효성에 영향을 미치는 인자들을 조사하였는데, 유의할만한 영향을 미치는 인자에는 baseline T-점수, bone-ALP 및 순응도와 연령이 포함되었다. 유효성에 영향을 미치는 인자 예측의 경우 그간 위험 요소로 알려진 인자들이 배제되었는데, 표본 수의 부족으로 인해 초래된 통계적 결과로 생각되며, 이는 향후의 대규모 연구에 대한 필요성을 반영한다 하겠다.