한국인 만성 골수성 백혈병 환자의 imatinib 투여에 의한 반응 및 생존율 분석

Abstract

Imatinib은 만성 골수성 백혈병(Chronic Myeloid Leukemia, CML)에서 특징적으로 나타나는 BCR-ABL 융합 유전자(암단백질)의 tyrosine kinase 활성을 선택적 저해함으로 암세포의 증식을 막고 암세포의 사멸을 유도하는 CML 치료제이다. 본 연구는 2001년 5월부터 2006년 5월까지 CML로 진단된 환자 중 imatinib 투여를 시작한 환자를 대상으로 투여 시점에서의 세부 병기별로 환자를 분류하여 overall survival을 분석하고 세부 병기별 imatinib 투여 중단율과 중단 원인을 조사하였다. 그리고 새로 진단된 만성기 만성 CML(newly CP-CML) 환자의 1년간 imatinib 투여 용량과 혈액학적 반응율, 세포 유전학적 반응율, 분자 생물학적 반응율을 비교 분석하였다. 전체 환자의 median 연령은 42세였으며 16세에서 76세까지 분포하였고 성별은 남성이 60%, 여성이 40%이었다. Overall 생존율은 newly CP-CML 환자에서 5년 99%로 세부 병기 중 가장 높은 비율을 나타내었다. Interferon 저항성이거나 불내약성 CP-CML 환자의 overall 생존율은 1년 99%, 3년 93%, 5년 92%이었고, 가속기 환자는 1년 88%, 3년 73%, 5년 71%로 시간이 지날수록 완만한 감소를 나타내었고, 급성기 환자는 1년 33%, 3년 21%, 5년 18%로 조사 그룹 중 가장 낮은 비율을 나타내었다. 전체 연구 대상 환자 407명 중 imatinib 투여를 중단한 환자는 121명이었다. 174명의 newly-CP CML 환자 중 22명의 환자가 투여를 중단하여 투여 중단율은 13%였다. 89명의 interferon 저항성이거나 불내약성인 CP-CML 환자는 26명이 imatinib의 투여를 중단하였고, 가속기 CML 환자의 imatinib 투여 중단율은 41%로 105명의 환자 중 41명이 투여를 중단하였다. 급성기 CML 환자는 총 39명 중 32명이 투여를 중단하여 82%의 가장 큰 투여 중단율을 나타내었다. 투여를 중단한 원인은 imatinib에 저항성이 나타나면서 병이 진행하여 투여를 중단한 경우가 전체 121명 중 91명으로 75%의 가장 높은 비율을 나타내었다. 다음은 imatinib에 불내약성으로 21명의 환자가 imatinib의 투여를 중단했으며 골수 이식을 하기 위하여 imatinib의 투약을 중단한 경우가 1명의 환자에게 있었으며, 투약 중단 이유를 추적 조사 불가능한 경우가 8명의 환자였다, 2001년 5월부터 2006년 5월까지의 기간동안 imatinib 투여를 처음 시작한 CP-CML 환자 145명을 대상으로 하여 imatinib 1년간 투여 용량과 1년 후 혈액학적, 세포 유전학적, 분자 생물학적 반응율을 조사한 결과, 투여 용량이 증가할수록 혈액학적, 세포 유전학적, 분자 생물학적 반응율이 증가하였다. 특히 80%미만 투여 군과 100%이상 투여 군에서 완전 분자 생물학적 반응율은 통계적으로 유의한 차를 나타내었다.(p<0.05) 결론적으로 CML 환자의 생존을 예측하는데 중요한 지표는 imatinib의 투여 시점에서의 세부 병기이며 imatinib의 투여 중단 또한 세부 병기에 따라 예측될 수 있음이 분석되었다. 또 투여 시점으로부터 1년간 imatinib 투여 용량은 1년 후 혈액학적, 세포 유전학적, 분자 생물학적 예후를 예측하게하며 앞으로의 치료에 중요한 지표로 이용될 수 있으리라 생각된다.;Imatinib mesylate is a protein-tyrosine kinase inhibitor that inhibits the BCR-ABL tyrosine kinase, the constitutive abnormal tyrosine kinase created by the Philadelphia chromosome abnormality in chronic myeloid (CML). It inhibits proliferation of tumor cells and induces apoptosis. Due to its excellent effects in CML patients confirmed by various studies, it has been used as the first-line treatment for CML patients. This study was conducted at the Catholic University Hospital in Seoul, Korea, from May 2001 to May 2007, and demographic and clinical data were collected for 407 CML patients receiving imatinib mesylate. We evaluated the overall survial and response in different phases of Korean CML patients. The median follow-up was 40 months. Kaplan-Meier estimates of the rates of overall survival in patients with newly diagnosed chronic phase CML were 99% by 12 months and 99% by 60 months. The rates of overall survival in patients with interferon resistance or intolerance CP-CML were 99% by 12 months, 93% by 36 months and 92% by 60 months. The rates of overall survival in AP-CML patients were 88% by 12 months, 73% by 36 months and 71% by 60 months. Because 32 patients of 39 BC-CML patients died in one year, the rates of survival in BC-CML patients (33% by 12 months and 18% by 60 months) was the lowest of the CML patients. It is currently recommended that imatinib therapy be started in CP-CML. Of the 407 patients who received imatinib, 121(30%) discontinued imatinib therapy because of imatinib resistance or intolerance, death, stem-cell transplantation and loss to follow-up. The rate of discontinuation in newly diagnosed CP-CML patients was 13%, and it was lower than that of BC-CML patients(82%). We also evaluated responses of the newly diagnosed CP-CML patients receiving imatinib mesylate according to 1 year total doses. The rates of the hematologic cytogenetic and molecular responses were analysed from 145 patients in newly CP-CML received first-line imatinib therapy from May 2001 to May 2006. From imatinib daily standard dose(400mg/day), one-year total dose of imatinib was calculated and it was divided into 3 groups of less than 80%, between 80% and 100%, and more than 100%. The estimated rates of HR and MR was significantly higher for more than 100% group of CP-CML patients, and especially MR had significant associations with onr-year total dose. In conclusion, disease phase at which imatinib is started is an important factor to predict the survival of CML patients, and discontinuation of imatinib also affects the survival. To achieve CHR, CCyR and CMR one year of imatinib treatment, adequate dosage of imatinib is important as well as improving compliance to imatinib.