국내 윌슨병 환자의 임상적 특성과 치료에 관한 연구

Abstract

Wilson’s disease is an autosomal recessive disorder of copper transport that results in accumulation of copper primarily in the liver, brain and cornea. The current study was conducted to determine the clinical presentation and evaluate the efficacy and safety of the treatment. We retrospectively reviewed the clinical records of patients with Wilson’s disease at Asan Medical Center, Seoul, Korea, between 1999 and 2007. One hundred and forty six patients with Wilson’s disease (male:female, 92:54) were evaluated. The clinical presentations were as follows: hepatic 98 (69%), neurologic 29 (20%) and asymptomatic 15 (11%). Low serum ceruloplasmin (20 mg/dL), high 24 hour urine copper (>100 μg/24hr) and Kayser-Fleischer rings were found in 98%, 91% and 42% of patients, respectively. Mean age at diagnosis was 14.9±10.2 years. At diagnosis, the patients with neurologic symptoms were significantly older than patients with hepatic symptoms (14.0 vs 20.3 years of age, p<0.01). By analysis of the coding region of ATP7B, disease-causing mutations were detected. The R778L (an allele frequency of 43%), A874V (13%), N1270S (7%) and L1083F (5%) were the common mutations. There seems to be no correlation between the R778L mutation and neither age at diagnosis nor clinical manifestations. 95 (84%) patients received penicillamine, 5 (4%) patients received zinc and 6 (5%) patients received trientine as the primary treatment. However, at the end of the study, 75 (51%) patients received penicillamine, 14 (10%) patients received zinc, and 45 (31%) patients received trientine. During the treatment, 24 hour urinary copper peak appeared faster and higher in penicillamine group than that of trientine and zinc. Mean serum aminotranseferase levels were normalized in all treatment groups at the end of the study. Zinc and trientine were tolerated better than penicillamine, but more researches are needed about trientine.;윌슨병 (Wilson’s disease)은 선천성 구리 대사장애로 인하여 음식물로 섭취된 구리가 사람의 체내에 축적됨으로써 간과 뇌 등의 장기에 손상을 주어 질병을 일으키는 상염색체 열성 유전 질환이다. 국내에는 약 500명 이상의 윌슨병 환자들이 있는 것으로 추정되나 희귀질환으로서 연구 대상자의 수가 많지 않아 보고된 연구는 그리 많지 않다. 본 연구에서는 윌슨병 환자들의 임상양상, 유전적 특성, 치료 현황에 대하여 알아보고, 또한 치료제로 사용되고 있는 penicillamine, zinc, trientine의 치료효과와 안전성을 비교해 보고자 하였다. 1999년 1월부터 2007년 4월까지 서울아산병원에서 진료를 받은 윌슨병 환자를 연구 대상으로 하였으며, 226명의 환자 중 80명이 제외되어 총 146명 (남자:여자, 92:54)의 환자를 대상으로 연구 분석하였다. 진단 당시의 주소는 간질환 증상 98명 (69%), 신경증상 29명 (20%), 무증상 15명 (11%)이었다. 진단 당시의 평균 나이는 14.9±10.2세였으며, 신경증상 군의 평균 나이가 간증상 군의 평균나이에 비해 유의하게 높았다 (20.3±9.2세, 14.0±10.4세, p<0.01). 또한 신경증상이 있는 군에서 K-F ring을 더욱 자주 볼 수 있었다 (92%, 40%, p<0.01). ATP7B에 대한 돌연변이 조사 결과 R778L (42.9%, 대립유전자 빈도), A874V (13.2%), N1270S (7.1%), L1083F (4.7%) 순으로 보고되었으며, R778L에 대한 유전형과 표현형의 상관관계는 없는 것으로 나타났다. 치료 시작시 복용 약물로는 penicillamine 94명 (84%), zinc 5명 (4%), trientine 6명 (5%)이었으나, 치료 후기의 투여 약물로는 penicillamine 75명 (51%), zinc 14명 (10%), trientine 45명 (31%)의 분포를 보였다. 시간에 따른 24시간 구리 배출량은 penicillamine 투여군에서 빠르고 높은 peak를 보였으나, penicillamine과 trientine 간 유의한 차이를 나타내진 않았다 (p=0.233). Zinc의 경우 24시간 구리 배출량에 큰 변화를 보이지 않았다. 간기능 수치의 경우, 치료 후기에는 모두 정상 수준의 AST, ALT 수치를 보였으며, 특히 penicillamine 투여군은 치료 시작시에 비해 유의한 감소를 보였다 (p=0.01). 치료기간 동안 penicillamine 투여군에서 보고된 부작용이 많았으나 trientine의 사용 경험이 짧아 더 많은 조사가 요구된다.