면역억제제 조절이 만성거부반응 상태의 이식신 생존율에 미치는 영향

Abstract

과거 20여년 동안 수술 술기 발달 및 새로운 면역억제제 등의 개발에 힘입어 초기의 급성거부반응 발생이 현저하게 낮아졌고 괄목할만한 이식신 생존율 증가가 이루어졌으나 만성거부반응에 의한 이식신 소실율은 여전히 높다. 만성거부반응의 병태 생리학적인 측면도 정확하게 밝혀지지 않아 중등도 이상의 만성거부반응은 어떠한 치료에도 반응을 하지 않는 것으로 보고되고 있다. 반면, 경증군에서는 면역억제제의 조절을 통한 이식신 생존율의 개선 가능성이 보고되고 있다. 이에 본 연구에서는 1979년 4월부터 2004년 12월까지 25년간 연세대학교 세브란스병원 장기이식센터에서 신이식을 시행 받은 2,375예 중 이식신 생검을 통해 만성거부반응으로 진단받은 241예에서 진행정도가 병리학적인 구분(Banff 분류)에 따라 경증으로 확인된 116명을 대상으로 면역억제제의 조절이 이식신 생존율에 미치는 영향을 후향적으로 연구하였다. 면역조절 원칙은 cyclosporine A (CsA)나 tacrolimus (TAC)와 같은 주 면역억제제의 혈중농도를 엄격하게 조절하면서 2중 면역억제요법 중인 환자의 경우에는 3중 면역억제요법으로 변경하였으며, 이미 3중 면역억제요법 중인 환자에서는 항증식 제제의 용량을 증량하거나 종류를 변경하였다. 항증식 제제로는 1997년 이전에는 azathioprine (AZA)을 사용하였으며, 이후에는 mycophenolate mofetil (MMF)을 사용하였다. 면역억제요법의 변경이 불가능한 3명에서는 불가피하게 2중 면역억제요법을 유지하였다. 면역억제제 변경 예는 면역억제제 변경여부(예 혹은 아니오), 면역 억제능의 증가여부(약제의 추가 혹은 용량의 증가 혹은 등가유지) 및 항증식 제제의 종류(AZA 혹은 MMF)로 세분하였다. 각 군간의 비교는 Student's t-test, 분산분석(analysis of variance, ANOVA) 혹은 chi-square test를 사용하였고, 생존율은 Kaplan-Meier법으로 구하였으며, 군 간의 생존율 차이는 Log-Rank법으로 비교 검증하였다. 생존율에 영향을 미치는 인자에 대한 다인자 분석은 Cox-proportion hazard model을 사용하였고 유의수준(p-value)이 0.05 미만인 경우 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다. 경증의 만성거부반응으로 진단된 116명에 대하여 진단 후 이식신 생존율(이식 후 1년, 3년, 5년, 10년)에 영향을 미치는 인자에 관한 다인자 분석을 시행한 결과, 조직병리 소견상 경증임에도 불구하고 만성신질환 등급(chronic kidney disease, CKD)이 4등급 이상인 경우(p < 0.0001), 하루 1 g 이상의 단백뇨를 동반한 경우(p = 0.0011), 이식 후 3년 이후에 만성거부반응으로 진단된 경우(p < 0.05)에서 이식신의 생존율이 유의하게 낮아 각각 독립적으로 이식신 생존율에 영향을 미치는 인자로 나타났다. 그러나 면역억제제 조절 후 이식신 생존율을 3 type으로 비교분석한 결과, 면역억제제의 조절 유무(p = 0.2011), 면역 억제능의 증강여부(p > 0.05), 항증식 제제의 종류에 따른 AZA와 MMF군(p = 0.3170)간 모두 유의성이 없었다. 이는 혈관 병변을 동반한 만성거부반응으로 진행된 경우에는 기존의 면역억제제로는 만성거부반응의 진행을 효과적으로 억제할 수 없음을 시사한다. 또한, 같은 병리학적인 등급내에서의 이식신 생존율은 이식신 기능 정도, 단백뇨 유무 및 진단시기가 임상적으로 만성거부반응의 위험인자임을 확인함에 따라 이런 독립변수들을 고려하여 만성거부반응 혹은 만성이식신병증(chronic allograft nephropathy, CAN)으로 진단되기 이전에 면역억제제 조절을 시행하는 면역억제제 조절시기에 대한 연구가 필요한 것으로 생각된다.;Backgroud: Advances in immunosuppressive agents and operative techniques increased survival rate in acute rejection after renal transplantation. The long-term graft attrition, however, remains high and chronic rejection is the most common cause of graft failure. The objective of the present study was to determine whether the modification of immunosuppression would provide the better strategy for graft survival in chronic rejection after renal transplantation. Methods : The medical records in 116 renal transplant recipients with biopsy confirmed mild chronic rejection at Severance Hospital Transplant Center, Seoul, Korea between April of 1979 and December of 2004 were retrospectively reviewed. Mild chronic rejection was diagnosed by single renal pathologist under the uniformed criteria; mild tubular atrophy and interstitial fibrosis (less than 25%) combined with vascular change such as fibrous intimal thickening. General rules for modification of immunosuppression in chronic rejection after diagnosis were (1) strict adjustment of cyclosporine (CsA) dosage around 100～120 µg/L of trough blood level, (2) triple conversion in double therapy recipients by the addition of anti-metabolites such as azathioprine or mycophenolate mofetil (MMF), (3) dose increment of anti-metabolites, and (4) maintenance of immunosuppression if ongoing immunosuppression is satisfactory to above criteria. The effect of modification of immunosuppression on graft survival was analyzed. Results : Overall post-diagnosis graft survival rate in 1, 3, 5, and 10 years were 93.1%, 79.7%, 63.6%, and 35.8%, respectively. The status of graft function categorized by stage of chronic kidney disease (CKD) at diagnosis (CKD 4 or 5 stage, p<0.0001), the presence of severe proteinuria (more than 1 g/day of urinary excretion rate, p<0.001), and the time of diagnosis (more than post-transplant 3 years, p<0.05) were significant risk factors affecting the post-diagnosis graft survival rate. In multivariate survival analysis, these factors were confirmed as independent variables affecting post-diagnosis graft survival rate. But various categorization in modification such as presence of modification (yes versus no, p=0.2011), type of anti-metabolites (azathioprine versus MMF, p=0.3170), and immunosuppressive strength (equal versus additional versus incremental, p>0.05) did not show significant effect on post-diagnosis graft survival rate. Conclusion: The current modification of CsA-based immunosuppression appears not to be effective to increase graft survival in renal allograft recipient with mild chronic rejection accompanied by vascular remodeling.