폐경전 유방암 환자의 항암화학요법에 의한 무월경에 관한 연구

Abstract

Background: Chemotherapy-induced amenorrhea (CIA) occurs rather frequently in premenopausal patients with breast cancer who are at risk of developing premature menopause. Significant percentages of these patients experience hot flushes, psychological distress and bone weakness including osteoporosis. On the other hands several studies have reported CIA as a positive prognostic factor in patients with hormone-receptor-positive breast cancer. More than half of breast cancer occurs in premenopausal women in Korea, whereas most patients in the U.S. are postmenopausal at diagnosis. The purpose of the present study was to describe the incidence of CIA in correlation with patients' age, chemotherapy regimen and hormone-receptor status under the assumption that the pattern and clinical characteristics of CIA might be different in Korean patients. The other objective was to determine whether the presence of CIA influenced clinical outcomes such as disease-free survival. Methods: The medical records of the premenopausal patients with stage I-III invasive breast carcinoma who received anthracycline- or taxane-based adjuvant or neoadjuvant chemotherapy at the National Cancer Center in Korea between July 2002 and December 2004, were retrospectively reviewed. The patients' amenorrhea status at 1, 6 and 12 months after the completion of chemotherapy was obtained from their medical records. The incidence of amenorrhea was analyzed according to age, chemotherapy regimen and hormone-receptor status. The association of amenorrhea with disease-free survival in patients with hormone-receptor-positive breast cancer was analyzed by Kaplan Meier curve. Results: Ninety-eight patients among a total of 348 were excluded for the following reasons: i) a lack of information on their menstrual periods ii) a previous history of hysterectomy or bilateral oophorectomy; and iii) a history of medical ablation. The remaining 250 patients, who were menstruating at the beginning of adjuvant chemotherapy, were analyzed. The median age was 40 years (range: 21-49 years) and the median duration of follow-up was 30 months (range: 15-40 months). One hundred and thirty-five patients were treated with fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide (FAC), 34 with doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel (ACT), and 81 with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and capecitabine or docetaxel and capecitabine followed by doxorubicin and cyclophosphamide (ACTX). The incidences of amenorrhea at 1, 6 and 12 months from the last chemotherapy of all of the patients were 88, 77 and 64%, respectively. For patients ≤35 yrs, 36-40 yrs, 41-45 yrs and ≥ 46 yrs respectively, the incidences at 1 (6 and 12) months were 74 (60 & 34)%, 86 (62 & 45)%, 98 (92 & 87)% and 95 (97 & 100)%. The amenorrhea rates showed significant differences among the age groups (P < 0.0005). More patients in the younger age groups maintained menstruation and resumed menstruation after amenorrhea than in the older age groups. The incidences of amenorrhea at 12 months according to 3 different chemotherapy groups, FAC, ACT and ACTX, were 58, 68 and 75% respectively(P = 0.031). Incidences of amenorrhea in the FAC group were lowest and in the ACTX group were highest among the three groups. Amenorrhea induced by taxane-based regimens, the ACT and ACTX groups, had higher incidences than non-taxane based regimen, the FAC group (OR = 2.0, 95% CI = 1.2-3.4). The incidence of amenorrhea with the addition of adjuvant tamoxifen showed no difference at 6 months (P = 0.460), but was marginally different at 12 months (P = 0.050). In the hormone-receptor-positive group, the patients who developed amenorrhea at 6 and 12 months had lower disease recurrence rates than those with persistent menstruation but the difference was not statistical significant (6-month HR = 0.45, 95% CI = 0.076-2.73 ; 12-month HR = 0.76, 95% CI = 0.126-4.54). Conclusion: The incidence of amenorrhea was related to age, chemotherapy regimen, and additional adjuvant hormonal therapy (tamoxifen). A higher rate of amenorrhea was observed with the taxane-based regimen than with the non-taxane-based regimen. Whether the incidence of amenorrhea influenced outcomes positively was not clear and required further clinical follow-up.;연구배경: 폐경 전 유방암 환자에서 항암화학요법에 의한 무월경은 흔하게 나타나는 증상 중 하나로 경우에 따라 조기 폐경을 유발하기도 하며 폐경기 증상을 나타내는 등 부작용을 유발한다. 이러한 무월경은 호르몬 양성인 유방암 환자에서는 부작용만이 아닌 치료에 대한 예후와 관련성이 있다는 연구들도 나타나고 있다. 한국 유방암 환자의 경우 미국 등과 비교할 때 발생연령이 현저히 낮으며 폐경 전 여성의 비율도 큰 편이므로 무월경의 빈도나 양상 등이 차이를 보일 것으로 기대된다. 이에 본 연구에서는 한국의 폐경전 유방암 환자에서 무월경의 빈도를 나이, 항암화학요법의 종류, 호르몬 수용체 상태 등에 따라 분석해보고 무월경의 유무와 생존율 사이의 상관관계 등을 연구하고자 하였다. 연구방법: 국립암센터에서 2002년 7월부터 2004년 12월까지 유방암으로 수술 전, 후 anthracycline 또는 taxane을 기본으로 한 항암화학요법을 받은 환자 중 폐경전인 여성을 대상으로 하여 의무 기록을 후향적으로 검토하였으며, 항암화학요법 이후 무월경이 나타난 빈도를 시기별(치료 1개월/6개월/12개월 후)로 나누어 살펴보고 나이, 항암화학요법의 종류, 호르몬 수용체 상태 등에 따라 무월경의 빈도가 차이가 있는지를 비교하였고 호르몬 양성 유방암 환자에서 무월경 유무와 무병 생존률의 관련성을 살펴보았다. 이들을 통해 각각의 요인에 따라 무월경 빈도에 차이가 있는지를 살펴보고 또한 호르몬 양성인 유방암 환자에서 무월경의 유무가 생존률과 관련성이 있는 지를 살펴보고자 하였다. 결과: 해당 기간에 유방암으로 수술 전후 상기 항암화학요법을 받았던 폐경전 여성은 348명 이었으며 이 중 월경관련 기록이 부족한 환자나 자궁적출술 또는 양측난소절제술을 받았던 환자 등을 제외하고 분석이 가능했던 환자는 총 250명 이었다. 이들의 중앙 나이는 40세, 중앙 추적 기간은 30개월이었고 항암화학요법의 종류에 따라 나누어 보면 FAC(fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphimide)군이 135명, ACT(doxorubicin, cyclophosphimide, paclitaxel)군이 34명, ACTX(doxorubicin, cyclophosphimide, docetaxel, capecitabine)군이 81명이었다. 전체 환자의 무월경 빈도는 치료 1개월 후 88%, 치료 6개월후 77%, 치료 12개월 후 65%이었고 연령군에 따른 치료 1개월/6개월/12개월 후 무월경의 빈도는 35세 이하 환자에서 74/60/34%, 36~40세 환자에서 86/62/45%, 41~45세 환자에서 98/92/87%, 46세 이상 환자에서 95/97/100%로 각 시기별 무월경의 빈도는 연령군에 따라 차이를 보였다(P < 0.0005). 나이가 많은 군일수록 무월경의 빈도는 높았으며 나이가 젊은 군은 상대적으로 무월경의 빈도가 낮았고 초기 일시적으로 무월경을 보이다가도 12개월 이내에 회복되는 비율이 높았다. 항암화학요법의 종류별로 나누어 살펴보면 치료 12개월 후 무월경의 빈도는 FAC군 58%, ACT군 68%, ACTX군 75%로 항암화학요법의 종류에 따라 유의적인 차이를 보였다(P = 0.031). 세 군 중 FAC군이 가장 낮은 빈도를 보였으며 ACTX군의 가장 높은 빈도를 보였다. 또한 taxane을 포함 하는 두 군(ACT군, ACTX 군)은 taxane을 포함하지 않는 FAC군에 비해 유의하게 높은 빈도를 보였다((OR = 2.0, 95% CI = 1.2-3.4)). 호르몬 수용체 상태에 따른 무월경의 빈도에서는 6개월 후에는 차이를 보이지 않았으나(P = 0.460) 12개월 후에는 유의적인 차이를 보였다 (P = 0.050). 무월경과 무병 생존율과의 관계는 전체 중 재발을 한 환자가 12명으로 호르몬 양성인 환자가 5명, 호르몬 음성인 환자가 7명이었고 호르몬 양성인 환자에서 6개월, 12개월에 무월경을 보인 환자가 무월경이 나타나지 않은 환자에 비해 재발률이 낮은 경향을 보였으나 추적기간이 짧아 통계적으로 유의하지는 않았다(6개월 HR = 0.45, 95% CI = 0.076-2.73 ; 12개월 HR = 0.76, 95% CI = 0.126-4.54). 결론: 본 연구 결과 나이, 항암화학요법의 종류, 호르몬 수용체의 상태(tamoxifen 복용 유무)가 무월경에 영향을 주는 인자로 나타났다. 항암화학요법의 종류에 있어서는 taxane을 포함하는 두 군(ACT군, ACTX군)이 taxane을 포함하지 않는 FAC군에 비해 무월경의 빈도가 유의적으로 높았다. 무월경과 무병생존률과의 관계에서는 추적기간이 짧아 유의한 결과를 확인할 수 없었다.