Thermogelling Pluronic Disulfide as a Biomolecule-Sensitive Degradable Polymer

Abstract

온도, pH, 빛, 자기장 등에 대한 반응으로 변화를 나타내는 자극 민감성 고분자에 대한 광범위한 연구가 이루어져 왔다. 그 중에서도 온도 변화에 의한 고분자 수용액의 졸-젤 전이는 약물 전달과 조직 공학 분야에서 많은 관심을 끌어왔다. 그러한 시스템은 약물을 수용액 상태로 체내에 주입하여 원하는 부위에서 젤을 형성함으로써 이로부터 서서히 약물을 방출하므로 수술적 절차가 필요하지 않으며, 서방성 의약전달 시스템으로 응용할 수 있다. 전형적인 온도 민감성 수화젤 시스템으로서 플루로닉, 폴리에틸렌글리콜/폴리락틱글리콜릭에시드 공중합체, 키토산/글리세롤 포스페이트, 폴리포스파진/폴리에틸렌글리콜/올리고펩타이드 등이 보고되었다. 특히 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜-폴리에틸렌글리콜삼블럭 공중합체인 플루로닉의 경우 그것의 고유한 졸-젤 전이 행동 뿐만 아니라, 폴리펩타이드나 단백질과 같은 불안정한 약물의 전달과 관련된 많은 연구가 이루어져 왔다. 그러나 짧은 젤 지속성과 생분해가 되지 않는 단점으로 인해 장기간의 약물 방출 시스템에의 적용에 한계가 있어왔다. 본 연구에서는 이러한 문제점을 보완한 새로운 약물 전달 시스템으로서 싸이올에 민감하게 반응하여 생분해되는 가역적인 온도 민감성 젤인 플루로닉 다이설파이드를 합성하였다. 이 연구에서 플루로닉 수용액은 0도에서 60도까지 온도가 증가함에 따라 플루로닉의 분자량에 의존하여 졸-젤-졸, 또는 졸-젤-졸-젤 전이를 나타냄을 알 수 있었다. 반면, 플루로닉 다이설파이드 수용액은 졸-젤 전이를 나타냈다. 고분자 수용액의 임계 미셀 온도와 동적 광산란 측정 결과, 온도가 증가함에 따라 플루로닉은 단분자(3 nm)-미셀(12 nm) 전이를 보이는 반면, 플루로닉 다이설파이드는 단분자(6 nm)-고분자 응집(600 nm) 전이를 나타냈는데 이는 각각의 미셀 형성 메커니즘과 관련됨을 알 수 있었다. 인산완충수용액에서 젤 지속성을 실험한 결과 플루로닉은 6시간 이내에 젤이 없어졌으나, 플루로닉 다이설파이드는 수주까지 젤 지속성이 증가하였고, 이 경우 매질의 글루타싸이온 농도에 의존하여 젤이 분해됨을 알 수 있었다. 또한 파클리탁셀을 모델 약으로 약물 방출 실험을 수행한 결과, 글루타싸이온 농도에 민감하게 반응하여 플루로닉 다이설파이드 젤로부터 약물이 방출되는 것을 확인하였다.