Valproic Acid의 약동학에 대한 Carbapenem계 항생제의 영향

Abstract

Valproic acid는 carbapenem계 항생제와 병용 투여시 혈중농도가 감소된다는 증례가 보고 되고 있다. 이에 두 약물을 병용 투여한 환자에서 실제 valproic acid의 반감기의 변화를 산출하여 두 약물간 상호작용을 예상하고 이를 향후 약물치료의 기초 자료로 사용하고자 하였다. Carbapenem계 항생제를 사용하기 시작한 2000년 11월부터 2004년 8월까지 서울아산병원에 입원한 환자 중 valproic acid (PO, IV)와 carbapenem계 항생제(meropenem, imipenem/cilastatin)를 동시에 투여 받으면서 valproic acid의 혈중농도를 검사했던 환자를 대상으로 하였으며 이들에게서 얻은 약물 혈중농도결과를 분석하여 valproic acid의 반감기의 변화 등을 알아보고, 상관성이 있는 변수에 따라 환자군을 분류하여 valproic acid의 혈중농도와 약동학적 매개변수에 대한 영향을 조사해보고자 하였다. 연구결과, valproic acid를 단독투여 했을 때보다 valproic acid와 carbapenem계 항생제를 병용투여 했을 때 valproic acid의 혈중농도가 의미있게 감소하였다 (p < 0.001). 또한 이로부터 얻어진 반감기도 유의성 있는 차이를 보였다 (p < 0.001). Valproic acid 의 혈중농도에 영향을 주는 인자 중에서는 각 연령군의 차이가 valproic acid의 혈중농도 감소와 유의적인 상관성이 있는 것으로 나타났다 (p = 0.01). 그러나 반감기의 감소에는 유의성 있는 차이를 보이지 않았다 (p = 0.641). 병용 투여한 carbapenem계 항생제의 종류에 있어서는 valproic acid의 혈중농도가 meropenem 투여 군에서는 83.6 ± 13.2 %, imipenem 투여 군에서 28.2 ± 15.9 % 의 감소를 나타내어 meropenem 병용 투여 시에 더 높은 감소율을 보였으나, 통계학적으로 유의성을 보이지는 않았다 (p = 0.068). 대상환자에게 투약된 valproic acid의 제형에 있어서, 시럽제 투여군과 주사제 투여군에서의 혈중농도의 변화를 비교한 결과 의미있는 차이를 보이지 않았고 (p = 0.713), valproic acid 의 반감기에 있어서도 그 차이가 통계학적으로 유의하게 나타나지 않아서(p = 0.302), valproic acid 제형이 감소율에 영향을 주지는 않는 것으로 보여졌다. 본 연구를 통해 valproic acid는 carbapenem계 항생제와 병용투여시 혈중농도는 79.0 ± 20.4 %, 반감기는 60.2 ± 18.9 % 가 감소되어 valproic acid의 치료 혈중농도를 유지할 수 없음을 알 수 있었다. 따라서 항생제의 전환 또는 항경련제의 추가 또는 변경이 요구된다. 연령군이 혈중농도 감소율에 영향을 줄 수 있음을 보여주었는데, 노인환자의 경우 감소율이 적게 나타났으며, 이는 간대사능력의 저하때문으로 사료된다. 한편 meropenem 병용투여 시에 imipenem 투여군보다 더 높은 감소율을 보였다. 그러나 이 결과는 imipenem 군의 case가 상대적으로 매우 적었으므로 앞으로 이에 관한 더 많은 연구가 이루어져야 할 것으로 사료된다.;Valproic acid is the anticonvulsant drug which is widely used for treatment of various forms of epilesy. The concomitant use of carbapenems has been reported to decrease the serum level of valproic acid both in human and in animals. The objective of this study was to evaluate the effect of carbapenems on the pharmacokinetics of valproic acid. This study was conducted at the Asan Medical Center from November 2001 to August 2004. Demographic and pharmacokinetic data were collected on 24 patients received concurrent valproic acid (PO, IV) and carbapenems (meropenem, imipenem/cilastatin). Steady-state serum concentrations of valproic acid, both of valproic acid alone (monotherapy) and valproic acid with carbapenems (combination therapy), were obtained, and kinetic parameters were calculated using SIMKINTM programs. The mean serum concentrations of valproic acid in monotherapy and combination therapy were 52.0 ± 19.4 and 11.3 ± 11.9 mg/L, respectively (p < 0.001). The mean half-lives of valproic acid in monotherapy and combination therapy were 9.6 ± 2.9 and 3.6 ± 1.8 hr, respectively (p < 0.001). The half-life of valporoic acid decreased by 66.2 ± 21.0 % in age < 12 years, 64.4 ± 9.9 % in 12 ≤ age ≤ 60 years and 50.4 ± 22.2 % in age > 60 years. The valproic acid serum concentration decreased by 83.6 ± 13.2 % in the meropenem group and decreased by 28.2 ± 15.9 % in the imipenem group. The valproic acid serum concentration decreased by 79.0 ± 22.1 % in the valproic acid-syrup group and decreased by 78.36 ± 19.0% in the valproic acid-injection group. Coadministration of valproic acid with carbapenems decreased the valproic acid serum concentration by 79.0 ± 20.4 %, and the valproic acid half-life by 60.2 ± 18.9 %. Clinicians should be aware of this potential interaction that may be associated with a serious adverse effect as the result of the decrease of the valproic acid serum concentrations.