Tacrolimus 혈중농도 측정법 비교 및 간이식환자에서의 집단 약동학적 고찰

Abstract

Tacrolimus는 동종이식 거부반응, 이식 편대 숙주병 등의 치료에 다양하게 사용되는 면역억제제로 특히 간이식환자에게 투여시 급성 거부반응 억제 및 이식장기 생존율을 cyclosporine에 비해 유의하게 높인 약물이다. 그러나 좁은 치료역과 흡수 및 제거 등의 다양성으로 혈중농도측정을 통해 적정한 치료 효과와 약물이상반응을 최소화하도록 권장되고 있다. 본 연구에서는 간이식 환자를 대상으로 tacrolimus 농도측정에 사용되는 MEIA와 LC/MS/MS법을 비교분석하고, dosage regimen의 기초자료 제공을 위한 분석법별 population pharmacokinetics 및 약동학 파라미터에 영향을 주는 환자특성을 연구하고자 하였다. 삼성서울병원 tacrolimus 복용 간이식환자 중 2005년 1월 1일부터 9월 30일 사이에 동일한 혈액샘플이 MEIA법나 LC/MS/MS법으로 동시 측정된 29명을 대상으로 두 분석법의 관계를 연구하였고, 집단 약동학 분석은 nonlinear, mixed-effects modeling program을 이용하였다. 연구결과 두 분석법 MEIA 및 LC/MS/MS에 의해 측정된 혈중농도의 상관성은 0.91 (P < 0.0001)로 나타났으며 MEIA = 1.465 * LC/MS/MS-1.336의 회귀 방정식이 도출되었다. 또한 hematocrit이 두 분석법 차이값과 통계적으로 유의한 관계를 나타내었다(P < 0.025). 집단 약동학 연구에서는 두 모델 모두 1차 속도방정식의 흡수 배설을 따르는 one-compartment model이 적합했다. MEIA법 모델의 경우 환자변수를 포함하지 않은 기본 모델에서 산출된 평균 CL/F와 V/F, Ka는 각각 10.1 L/hr, 226 L, 1.18 hr-1이었다. 공변량들 중 CL/F가 HCT의 영향을 받는 것으로 나타났으나 V/F에 대해서는 유의한 공변량이 없었다. 최종 겉보기 클리어런스는 CL = 10.1 + (HCT/29.8)12 (HCT: HCT value of a patient, 29.8 : Average HCT value)이었다. LC/MS/MS의 경우 기본모델의 집단 약동학 파라미터의 CL/F와 V/F, Ka는 각각 13 L/hr, 305 L, 4.43 hr-1이었다. 앞에서 MEIA 방법과 동일한 방법으로 CL/F를 가장 잘 설명하는 최종 모델식은 CL = 13 * (1 + HCT/578)이었다. 본 연구결과 MEIA 분석법에 의해 측정된 tacrolimus의 농도는 자동적으로 LC/MS/MS값으로 치환될 수 없었다. 또한 hematocrit의 변화가 두 분석법간의 차이에 유의한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 두 분석법 별 NONMEM을 이용한 집단 약동학 파라미터에 대한 covariates을 찾은 결과 두 분석법 모두 CL/F가 HCT에 의해 영향을 받는 것으로 나타났으나 V/F, Ka에 대해서는 유의한 값이 없었다.;This study compared an microparticle enzyme immunoassay (MEIA) to a liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC/MS/MS) technique for measurement of tacrolimus concentrations in adult liver transplant recipients, investigated how assay choice influenced the population pharmacokinetics of tacrolimus and identified patient characteristics that influence pharmacokinetic parameters in each assay. Tacrolimus concentrations measured by both MEIA and LC/MS/MS from 29 liver (n= 52 paired-samples) transplant recipients were used to evaluate the performance of these methods in the clinical setting. Tacrolimus concentrations measured by the two techniques were compared via regression analysis. Tacrolimus pharmacokinetics was studied independently using MEIA and LC/MS/MS data in 70 adult patients using a population approach performed with NONMEM. patient characteristics were compared that influence pharmacokinetic parameters in each assay. The relation between LC/MS/MS and MEIA measurements was best described by the regression equation MEIA = 1.465 * LC/MS/MS- 1.336 (r = 0.91) in liver recipients. MEIA displayed less accuracy than LC/MS/MS at lower tacrolimus concentrations. MEIA measurements of tacrolimus are not automatically interchangeable with LC/MS/MS values. Multiple linear regression analysis showed significant inverse relationships of assay difference with hemoglobin (P < 0.025) in liver graft recipients. In MEIA, the population estimate of tacrolimus CL/F and apparent volume of distribution (V/F) were found to be 10.1 L/h and 226 L , and in LC/MS/MS, 13 L/h and 305 L respectively. Neither patient's age, weight, gender, grafted hepatic weight, ablumin concentration, nor markers of liver function influenced tacrolimus CL/F. The final model was TVCL = 10.1 + (HCT/HCT mean) ^12 in MEIA, TVCL = 13 * (1 + HCT/578) in LC/MS/MS. Both of the assaies, in the final model CL/F was influenced on HCT. No covariates significantly explained variability in V/F.